Ex-Sträfling Jack Jordan, verheiratet, zwei Kinder, hat sich nach der Haftentlassung zum fanatischen Laienpriester gewandelt. Doch ausgerechnet an seinem Geburtstag verschuldet er den Tod zweier kleiner Mädchen und ihres Vaters und begeht anschließend Fahrerflucht. Während Jack, von Schuldgefühlen geplagt, die Hölle auf Erden durchlebt, erhält der herzkranke Mathematiker Paul Rivers durch den Hirntod des jungen Vaters der Mädchen im letzten Moment ein Spenderorgan - und damit die Chance auf ein zweites Leben. Iñárritus zweiter Kinofilm entwickelt wie schon sein Vorgänger Amores Perros verschiedene Erzählstränge, die das Leben unterschiedlicher Figuren verbinden. Stars wie Naomi Watts und Sean Penn brillieren in dem preisgekrönten Melodrama.